本文原載于公眾號“生命科學(xué)煲湯人”。

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生命科學(xué)煲湯人是浙江大學(xué)團隊創(chuàng)建的生命科學(xué)趣味科普公眾號，聚焦解讀生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域時事熱點和前沿進展，用腦思考生命演化的歷史，用心記錄科學(xué)前進的時代。將生命奧秘熬成易于消化的湯，在清晨和黃昏為你端上。原文題目：機械力與細胞遷移：喜硬不喜軟，遇強則更強

發(fā)育中的個體，愈合的傷口，擴散轉(zhuǎn)移的腫瘤，都在告訴我們：生物體最小的功能單位——細胞，處在永恒的運動之中。

大量研究表明，細胞遷移，也即細胞在體內(nèi)的自主移動，在健康和疾病進程中都至關(guān)重要。健康的個體內(nèi)，細胞遷移受到精確調(diào)控，高度有序；而當(dāng)這種秩序被破壞，疾病也隨之到來。

鑒于細胞遷移的重要生理意義，人們對細胞遷移機制的興趣由來已久。然而，在很長一段時間內(nèi)，科學(xué)界對細胞遷移的理解僅限于一些指導(dǎo)細胞從一處向另一處遷移的生物化學(xué)信號。這些信號的本質(zhì)大多是一些蛋白質(zhì)或小分子物質(zhì)，吸引細胞向著信號濃度高的方向遷移。借用中文中“趨”字的“奔赴”含義，細胞向某處遷移被命名為“趨化作用”，這些信號分子被命名為“趨化因子”。

例如，一種名為白細胞介素8（IL-8）的趨化因子會為一種名為中性粒細胞的免疫細胞“指路”，指導(dǎo)中性粒細胞向白細胞介素8濃度較高的地方運動。在身體遭遇感染時，遭受外敵攻擊的細胞會通過釋放白細胞介素8來“求援”，吸引中性粒細胞奔赴戰(zhàn)場，與入侵者作戰(zhàn)。

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生物化學(xué)趨化理論解釋了許多重要的生理現(xiàn)象。然而，這一理論距離完全理解細胞遷移機制仍有很大差距。在過去的二三十年中，科學(xué)家們開始認識到在細胞遷移中，物理因素，尤其是機械力的作用，對細胞遷移有重要的意義。

機械力對細胞遷移有影響似乎是顯而易見的。細胞在某種基質(zhì)中爬行，必然受到基質(zhì)的機械力作用；細胞在液體環(huán)境中遷移，必然受到液體阻力的作用。

有時由于研究難度高，由于沒有合適的研究體系，由于學(xué)科開創(chuàng)者的導(dǎo)向，由于研究者先入為主的觀念，最自然、最顯而易見的想法也會遭到冷遇。而當(dāng)這些自然而然的想法被重新發(fā)現(xiàn)時，就會成為絕妙的創(chuàng)意。

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來自基質(zhì)的機械力：喜硬不喜軟

為研究細胞外基質(zhì)來源的機械力對細胞遷移的影響，研究人員制造了硬度可控的凝膠作為細胞培養(yǎng)基質(zhì)：這些膠多為小分子單體（如丙烯酰胺）交聯(lián)后的產(chǎn)物，膠的硬度由交聯(lián)密度決定，交聯(lián)密度由小分子單體的濃度決定。為方便細胞黏附，基質(zhì)中還添加了膠原蛋白和纖連蛋白。

在制膠過程中，若分多次在膠槽中加入液態(tài)凝膠，待上一薄層膠凝固，立刻加入一薄層單體濃度稍大一些的膠，反復(fù)重復(fù)這一過程，就制造出了硬度具有梯度變化特性的凝膠。這些膠的硬度展現(xiàn)出從左到右逐漸增大的特點。

如上圖顯示，當(dāng)細胞被鋪在硬度均勻的凝膠上時，細胞向左還是向右遷移，幾乎是隨機的；而被鋪在硬度從左到右逐漸增大的凝膠上時，絕大多數(shù)細胞都會向右，也就是向著基質(zhì)硬度更高的方向遷移。

這一現(xiàn)象被命名為Durotaxis，中文名為“趨硬性”，即細胞傾向于向更硬的基質(zhì)遷移。

細胞何以“趨硬”？一種理論認為細胞在硬基質(zhì)上遷移速度更快是細胞表現(xiàn)出趨硬性的一個原因。細胞通過黏著斑錨定胞外基質(zhì)，黏著斑在胞內(nèi)與細胞骨架相連；基質(zhì)對黏著斑的拉力使細胞獲得牽引力。好比抓住彈簧的一端拉伸相同的距離時，越硬的彈簧拉力越大；黏著斑錨定的細胞外基質(zhì)硬度越高，意味著細胞做相同的位移時，獲得的牽引力越強，細胞也就更傾向于向這個方向遷移。

用通俗的語言來說，如果把細胞比作一個知覺靈敏的小人，那這個小人傾向于跑到更硬的床上去睡覺。細胞趨硬的“癖好”可以在醫(yī)學(xué)上被利用。比如，有證據(jù)顯示較硬的腫瘤更不容易轉(zhuǎn)移，有著更高的術(shù)后存活率。這一現(xiàn)象可能源自硬腫瘤對其自身的腫瘤細胞約束力較強，其中的腫瘤細胞更加“安土重遷”。

當(dāng)然，細胞這種聽起來有點奇怪的癖好也會成為一些疾病的誘因。肝纖維化是肝硬化的前奏；若肝臟中的成纖維細胞因為某種原因分泌膠原纖維過多，會導(dǎo)致局部肝組織硬度增加；由于“趨硬性”，硬度增加的肝組織會吸引更多的成纖維細胞趕來制造更多的膠原纖維，使肝組織進一步硬化...這一過程可能會形成一個惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致不可逆的肝硬化。

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來自液體環(huán)境的機械力：遇強則更強

約翰·霍普金斯大學(xué)的Konstantopoulos課題組將目光投向了細胞所在液體環(huán)境的粘稠度對細胞遷移的影響。他們將多種細胞系分別放入充滿正常粘度液體和高粘度液體的狹窄通道中，以細胞在這些液體中的移動速度作為遷移能力的測量指標(biāo)。

按照我們生活中的經(jīng)驗，在空曠的原野上，我們可以快速奔跑；而在茂密的灌木叢中穿行則步履維艱。同樣，在粘稠的蜂蜜中游泳（雖然幾乎沒有人有過這種體驗），可想而知泳速遠不及在水中游泳。

然而，出人意料的是，高粘度通道中的細胞的移動速度明顯加快，和正常粘度液體相比加快了40%。

這些細胞不遵守物理定律么？

研究人員探索了這一現(xiàn)象背后的分子機制。他們發(fā)現(xiàn)，高粘度流體首先促進一種富含ARP2/3的肌動蛋白的蛋白質(zhì)絲伸長，進一步打開細胞膜上的水通道AQP5并增加水分攝入。細胞吸水膨脹，細胞膜的張力增加，促使一種名為TRPV4鈣離子通道打開；流入細胞內(nèi)的鈣離子激活肌球蛋白的蛋白質(zhì)絲，誘導(dǎo)細胞運動。這一連串的反應(yīng)促使細胞產(chǎn)生更多的力來克服高粘度流體所施加的阻力，移動速度反而變快了。

令人匪夷所思的是，細胞在暴露于高粘度介質(zhì)后仍能保持“記憶”。這意味著，如果將這些細胞在高粘度介質(zhì)中放置幾天，然后將其轉(zhuǎn)移到正常粘度介質(zhì)中，它們?nèi)詫⒁愿斓乃俣纫苿?。細胞如何保持這種記憶目前仍然是一個懸而未決的問題。

研究人員進一步探究了細胞對液體粘度的記憶是否在體內(nèi)環(huán)境中也繼續(xù)存在。他們將人乳腺癌細胞置于高粘度介質(zhì)中6天，然后將其置于正常粘度介質(zhì)中；隨后將這些細胞注射到雞胚胎和小鼠體內(nèi)。

體內(nèi)實驗的結(jié)果與體外實驗高度一致。與未預(yù)暴露在高粘度環(huán)境中的細胞相比，預(yù)暴露于高粘度環(huán)境的癌細胞在動物體內(nèi)轉(zhuǎn)移和擴散的能力大大增加。

一般來說，癌組織的組織液比健康組織中正常細胞之間的組織液更粘稠。這一結(jié)果表明，癌細胞周圍環(huán)境中高粘度的液體可能是促進癌細胞轉(zhuǎn)移的重要機制。

當(dāng)癌細胞在體內(nèi)遷移時，它們會在具有不同液體粘度的環(huán)境中移動。從這個角度來講，在癌細胞中感知和響應(yīng)粘度變化的分子有望成為干預(yù)癌細胞遷移的潛在藥物靶點。對癌細胞遷移的更深入了解，可以幫助研究人員研發(fā)出更好的癌癥療法。

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風(fēng)可以吹走一張紙，卻吹不走一只蝴蝶。細胞對機械力的響應(yīng)使人感慨，生命的每一個微小的組成單元都有自己的想法，自己的意志。作為數(shù)十萬億微小生命的組合體，在生活的種種“機械力”作用下身不由己，多是一件有些令人惋惜的事。

全文共3100字，感謝你看完。生命科學(xué)煲湯人聚焦解讀生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域時事熱點和前沿進展，用腦思考生命演化的歷史，用心記錄科學(xué)前進的時代。將生命奧秘熬成易于消化的湯，在清晨和黃昏為你端上。

參考文獻

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Sunyer R, Conte V, Escribano J et al.?Collective cell durotaxis emerges from long-range intercellular force transmission. Science. 2016 Sep 9;353(6304):1157-61.

Bera K, Kiepas A, Godet I, Li Y et al.?Konstantopoulos K. Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination. Nature. 2022 Nov;611(7935):365-373.