癌癥免疫療法已經(jīng)改變了許多類型癌癥的治療。然而，由于仍然不甚明了的原因，并非所有患者都能從這些強(qiáng)大的療法中獲得同樣的益處。

(資料圖片僅供參考)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員指出影響癌癥免疫療法治療結(jié)果的一個(gè)有力因素似乎是患者的腸道菌群---生活在人類腸道中的數(shù)萬億個(gè)微生物。相關(guān)研究結(jié)果于2023年5月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance”。

這項(xiàng)研究是在小鼠身上完成的，它指出了腸道微生物如何增強(qiáng)身體對(duì)一種稱為稱為PD-1檢查點(diǎn)阻斷療法的常見免疫療法的反應(yīng)。目前，PD-1檢查點(diǎn)阻斷療法用于治療25種形式的癌癥。

該研究發(fā)現(xiàn)，特定的腸道細(xì)菌可以影響兩種免疫分子---PD-L2和RGMb---的活性，以及它們之間的相互作用。該研究還表明，阻斷其中任何一種分子的活性或它們之間的相互作用，可以增強(qiáng)對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)，優(yōu)化身體檢測和摧毀癌細(xì)胞的能力。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所免疫學(xué)系主任Arlene Sharpe說，“我們的研究表明，用阻斷PD-L2與RGMb相互作用的抗體進(jìn)行治療可以解除對(duì)抗癌T細(xì)胞的抑制，使得它們能夠根除腫瘤?！?/p>

這項(xiàng)新的研究還確定了RGMb分子是以前未知的破壞身體發(fā)現(xiàn)和摧毀腫瘤能力的幫兇。RGMb主要以其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用而聞名，也在抗癌的T細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)。然而，在此之前，沒有人知道它在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)方面發(fā)揮了作用。

這些作者指出，如果在人類身上得到重現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)可以為開發(fā)改善免疫療法治療結(jié)果的療法提供信息。

論文共同第一作者、Sharpe實(shí)驗(yàn)室免疫學(xué)博士后研究員Joon Seok Park說，“我們的發(fā)現(xiàn)為一個(gè)復(fù)雜的難題提供了關(guān)鍵的線索，并以此提出了增強(qiáng)癌癥免疫療法效力和改善患者預(yù)后的具體方法。我們提出了一種新的方法，通過了解幫助我們的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的腸道細(xì)菌來克服這種疾病對(duì)當(dāng)前癌癥免疫療法的抵抗?！?/p>

癌癥如何躲避免疫檢測和破壞

癌癥生存和擴(kuò)散的關(guān)鍵是它逃避身體免疫防御的能力。從20世紀(jì)90年代開始，Sharpe和丹娜-法伯癌癥研究所醫(yī)學(xué)教授Gordon Freeman進(jìn)行了一些關(guān)鍵的早期研究工作，闡明了癌癥如何做到這一點(diǎn)。

Sharpe和Freeman的研究工作集中在兩種駐留在免疫細(xì)胞表面上的分子---PD-L1和PD-L2。他們的研究已表明，當(dāng)PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞表面的另一種稱為PD-1的分子相互作用時(shí)，T細(xì)胞的活性就會(huì)受到控制。在正常情況下，這種相互作用對(duì)T細(xì)胞起到了剎車的作用，以確保它們不會(huì)錯(cuò)誤地攻擊身體自身的細(xì)胞和組織。

Sharpe、Freeman和其他人已發(fā)現(xiàn)癌癥正是利用了這種安全機(jī)制來逃避T細(xì)胞的檢測和破壞。癌細(xì)胞通過在它們的表面上表達(dá)PD-L1和PD-L2，與PD-1結(jié)合并控制T細(xì)胞來做到這一點(diǎn)。阻斷PD-1與PD-L1或PD-L2的相互作用的癌癥免疫療法釋放了T細(xì)胞對(duì)癌癥的攻擊，，因而被稱為免疫檢查點(diǎn)阻斷。

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06026-3。

這類免疫方法目前用于25種形式的癌癥，已經(jīng)徹底改變了癌癥護(hù)理，但有一部分患者并沒有從中受益。自從這些治療方法出現(xiàn)以來科學(xué)家們一直在試圖了解其中的原因。

多年來，免疫系統(tǒng)和腸道菌群之間的相互作用一直是哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所免疫學(xué)教授Dennis Kasper的研究重點(diǎn)。他的實(shí)驗(yàn)室不僅確定了調(diào)節(jié)機(jī)制，而且還確定了負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定微生物分子和微生物酶。

腸道微生物可能影響癌癥免疫療法的概念并不完全是新的。近期的研究已發(fā)現(xiàn)了關(guān)于腸道微生物在免疫療法治療結(jié)果中的作用的誘人線索。然而，在此之前，一個(gè)關(guān)鍵的問題仍未得到解答：如何做到這一點(diǎn)?

一個(gè)新的參與者進(jìn)入現(xiàn)場

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者以小鼠為研究對(duì)象，它們的結(jié)腸被植入了癌癥患者的腸道菌群。其中一些患者對(duì)免疫療法反應(yīng)良好，而另一些則沒有獲得什么好處。這些小鼠對(duì)免疫療法的反應(yīng)模擬了腸道中棲息著腸道微生物的人類的治療反應(yīng)。

這些作者比較了這兩組小鼠的免疫系統(tǒng)特征，發(fā)現(xiàn)參與癌癥檢測和破壞的多種免疫細(xì)胞存在明顯的差異。這一發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群改變了這些免疫細(xì)胞的行為，從而改變了對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

小鼠接種了來自對(duì)癌癥免疫療法反應(yīng)良好的患者的腸道微生物后，一類稱為抗原呈遞細(xì)胞的免疫細(xì)胞表面上的PD-L2水平較低。這些細(xì)胞在召集身體的免疫防御方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們通過在體內(nèi)巡邏尋找病原體或腫瘤，并將這些外來或異常的蛋白呈現(xiàn)給T細(xì)胞進(jìn)行破壞。相反，接種了來自對(duì)免疫療法反應(yīng)不佳的患者的腸道微生物的小鼠具有增加的PD-L2分子水平。

為了弄清特定腸道微生物的影響，這些作者讓這些小鼠接受殺死腸道細(xì)菌的廣譜抗生素處理。經(jīng)抗生素處理的小鼠對(duì)阻斷PD-1分子的免疫療法沒有反應(yīng)。然而，這些小鼠的PD-L2水平很高，這是另一種通常通過PD-1起作用的分子制動(dòng)器。對(duì)這種相同處理有強(qiáng)烈反應(yīng)的小鼠的PD-L2水平較低。

這些作者對(duì)PD-1阻斷不起作用感到好奇，他們假設(shè)PD-L2不是單獨(dú)通過PD-1而是通過另一種分子幫兇對(duì)T細(xì)胞起制動(dòng)作用。他們將注意力轉(zhuǎn)向了RGMb，F(xiàn)reeman實(shí)驗(yàn)室之前已證實(shí)RGMb和PD-L2調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受。

當(dāng)這些作者用阻斷RGMb的抗體治療那些對(duì)單獨(dú)的抗PD-1療法沒有反應(yīng)的小鼠時(shí)，這些小鼠經(jīng)歷了抗癌T細(xì)胞的增加和快速的整體改善。

Freeman說，“腸道菌群和免疫細(xì)胞在抗癌反應(yīng)中的相互作用變得更加清晰，而且隨著RGMb被確定為PD-L2的分子幫兇，我們有了癌癥免疫療法的另一種靶標(biāo)?！?/p>

進(jìn)一步的分析表明RGMb和PD-L2之間的這種相互作用取決于腸道微生物的組成。他們發(fā)現(xiàn)，某些腸道微生物可以影響這兩種分子的水平。

腸道中接種了某些腸道微生物的患癌小鼠在它們的T細(xì)胞表面上的RGMb水平比腸道中沒有微生物的小鼠低六倍，并且對(duì)抗PD-L1或抗PD-1免疫療法有反應(yīng)。相比之下，腸道微生物群被剔除的小鼠對(duì)這些治療沒有反應(yīng)，它們的T細(xì)胞表面上的RGMb水平較高，尤其是浸潤到腫瘤的T細(xì)胞表面上。

同樣地，在小鼠的腸道中接種了來自治療反應(yīng)不佳的患者腸道菌群后，它們的RGMb水平也較高，這一發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)癌癥免疫療法沒有良好反應(yīng)的患者，其T細(xì)胞表面上的RGMb水平較高，這反過來干擾了體內(nèi)免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

讓PD-L2或RGMb失活足以保持T細(xì)胞的抗腫瘤活性，并確保對(duì)PD-L1和PD-1療法的強(qiáng)勁反應(yīng)。值得注意的是，阻斷PD-L2的活性導(dǎo)致在接受另一種稱為樹突狀細(xì)胞療法的癌癥免疫療法的小鼠中產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。這一觀察表明，調(diào)節(jié)PD-L2的活性有希望提高對(duì)多種類型癌癥免疫療法的反應(yīng)。

腸道微生物調(diào)節(jié)身體中的免疫反應(yīng)

通過改變不同組小鼠的腸道菌群的組成，這些作者發(fā)現(xiàn)一種腸道微生物，即C. cateniformis，抑制了PD-L2的水平，并使免疫療法對(duì)患癌小鼠更加有效。

這些作者指出，鑒于人類的腸道有成千上萬種細(xì)菌，這種微生物可能不是唯一能夠調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的腸道微生物。

這一發(fā)現(xiàn)表明，特定的微生物分子可以以小分子藥物的形式加以利用，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)控制癌癥的能力。這類治療可能補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)的基于抗體的癌癥免疫療法。

Sharpe指出，小分子方法的額外吸引力是開發(fā)和儲(chǔ)存成本更低，更容易進(jìn)入人體。小分子藥物通常是以藥片的形式給藥，而癌癥免疫療法是以靜脈注射抗體的形式進(jìn)行的。

這些作者提醒說，雖然他們的研究揭示了這個(gè)謎題的關(guān)鍵部分，但這可能只是免疫系統(tǒng)和腸道菌群在癌癥中相互作用的幾種方式之一。

論文共同第一作者、Kasper實(shí)驗(yàn)室前博士后研究員Francesca Gazzaniga說，“這可能只是故事的開始。癌癥、免疫系統(tǒng)和腸道微生物組各自的復(fù)雜程度令人震驚，但當(dāng)你把這些系統(tǒng)放在一起時(shí)，所產(chǎn)生的相互作用就會(huì)成倍地復(fù)雜化。”

Kasper，“一般而言，腸道微生物組可能會(huì)以許多其他方式影響癌癥免疫，特別是癌癥免疫療法。通過這項(xiàng)研究，我們發(fā)現(xiàn)了一種全新的方式來研究腸道菌群如何不僅影響癌癥治療的療效，還如何影響癌癥免疫。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Joon Seok Park et al. Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06026-3.